Dolly bárány születése az egész világon
a lapok "címoldalára került". A bárány
genetikai örökségét tartalmazó sejtmagot
egyik fajtársa emlőmirigyéből vették
ki. Azután átültették egy másik juhból
kiemelt petesejtbe, amelyből korábban kivették a genetikai
anyagot, vagyis az anyai kromoszómákat. Ezzel bizonyítást
nyert, hogy még az emlősök is képesek nem ivaros
úton szaporodni. Innen ered a nagy izgalom: lehetséges-e
az ember esetében is megtenni, amit az állattal megtettek?
Mi a klón?
A klón genetikailag azonos organizmusok együttese. Lehet
klónozni a molekulákat, a sejteket vagy az élőlényeket,
akár mikroorganizmusokról, akár növényekről,
akár állatokról van szó. Számos fajnál
a klónozás a szaporodás természetes módja.
Így például a baktériumok szaporodhatnak osztódással,
a növények dugványozással és bujtással,
sok gerinctelen állat (a méh, a levéltetű, a
vízibolha) pedig szűznemzéssel. Ha klón alatt
a pontosan azonos másolatot értjük, akkor az elterjedt
nézettel szemben klón nem létezik a biológiában:
mert még ha genetikailag azonosak is, a két élő
szervezet igen hamar különbségeket mutat, ami annak tudható
be, hogy a környezet módosítja a gének tevékenységét.
Így definiálták a klónt, mielőtt
Dolly bárány születését bejelentették
volna. A szó használata átalakult, mióta a
Nature című folyóirat gazdag anyagot közölt
róla: mostanában legtöbbször olyan - akár
egyedi - állat jelölésére szolgál, amelynek
génjeit nem szaporodásra alkalmas sejtmagból, hanem
egy felnőtt állatból kivont szomatikus sejtből
nyerték. Dolly egyedi példány volt, mivel jóval
a híres bárány születése előtt
elpusztult az az állat, amelyből a donor sejtet kivették,
- ezt a sejtet tartották tenyészetben, majd mélyhűtött
állapotban konzerválták. Dollyt mégis "klónnak"
nevezték. Azóta más klónozott emlősök
is napvilágot láttak, éspedig borjak, újabban
egerek, néhány kecske és disznó. Két
év alatt az INRA jouy-en-josas-i laboratóriumában
létrehoztunk néhány klónozott egeret és
egy tucat Holstein borjút. Egyes borjak egyazon donor állatból
kivett sejtmagokból származnak, tehát genetikailag
teljesen azonosak. Mégis mindegyiküknél különböző
a fekete-fehér foltok eloszlása a szőrzeten; nem könnyű
felismerni őket más, nem klónozott marhák között;
figyelmesebb szemügyre vétellel megállapíthatjuk,
hogy például táplálkozási szokásaik
bizonyos szempontból igen hasonlítanak, más szempontokból
meg teljesen eltérnek. Távol vagyunk a klónozást
"fotókópiává" egyszerűsítő
víziótól.
Három egészen különböző eljárás segítségével juthatunk genetikailag azonos állatokhoz, disszociációval (szétválasztással), szekcióval (metszéssel) vagy sejtmagátvitellel.
Máig körülbelül százötven klónozott
borjú, mintegy negyven bárány, majdnem húsz
kecske és néhány malac született a világon...
Ez kevés az 195O óta mesterséges megtermékenyítés
útján született ötmilliárd, az 1975 óta
magzatbeültetéssel született kétmilló és
1988 óta in vitro megtermékenyítésből
származó százezer borjúhoz képest! Érdekes,
hogy az első klónozott egereket csak két évvel
Dolly bárány születése után tudták
előállítani, számos munkacsoport közel
húsz év alatt megtett számos erőfeszítése
ellenére. Kudarcaik miatt az emlősöknél a klónozást
"biológiailag lehetetlennek" tekintették. A művelet
még manapság is kevés sikerrel jár ennél
a fajnál. A helyzet azonban változhat: az imént mutattuk
meg, hogy magas beültetési arányt tudunk elérni,
ha egyidejűleg módosítjuk az embrió rekonstrukciójának
feltételeit és a szövettenyésztő közeg
összetételét, mielőtt az embriót a befogadó
nősténybe átültetnénk, a gyenge hatásfokért
pedig főleg a késői magzati elhalálozás
okolható. A létrehozott néhány egér
viszont élettanilag normális és normálisan
képes szaporodni.
A klónok tehát rendszeresen kezdtek születni a laboratóriumokban,
és alátámasztják a következő megállapítást:
a klón olyan állat, amelynek származása igen
gyorsan felborítja korábban megszokott elképzeléseinket.
Egy sejtmagot szolgáltató állatnak klónozással
több különböző korú klónja lehet,
amelyek között lehetnek klónozott klón származékok,
ha a sejtmagokat átültető műtétet egy olyan
állatból kiemelt sejtből kiindulva ismétlik
meg, amely maga is klónozás eredménye volt. Egy nőstény
klónnak öt anyja lehet: a sejtmagot adó "anya"; aki
a befogadó citoplazmát adta; a dajkanőstény;
a szoptató anya (gyakran alkalmazunk dadákat, mivel a kihordásra
használt Charolais tehenek gyengébben tejelnek, mint a Holsteinek);
és...a genetikai anya, vagyis az, amelyik a sejtmagot adó
anyát ellette, miközben átadta neki génjeit.
Minden esetben van apa, genetikai apa, amelyik az emlősöknél
nélkülözhetetlen, ezeknél a szűznemzés
(vagyis hogy megtermékenyítés nélkül fejlődjék
az aktivált petesejt a születési időpontig) ugyanis
lehetetlen. Ha a klón hímnemű, akkor van egy második
apja, amelyik a sejtmagot adja, és legfeljebb négy anyja.
Ami a klónozott klónt illeti, a sejtmagokat adó nagyanyjuk
is genetikai nővérük (egy apa és egy anya), és
a klónok első csoportjának más tagjai is egyidejűleg
a nagynénjeik (vagy nagybátyáik) és nővéreik
(vagy fivéreik). Mi az INRÁ-ban nemrég egy tíz
tehénből álló ilyen törzset alakítottunk
ki kísérleti célokra: nem könnyű feladat
azonosítási rendszert meghatározni az adott állatok
számára.
Genezis, epigenezis: a klónozás az alapkutatás
eszköze
A klónozás először is az alapkutatás
egyik nagy tematikájának, az egyedfejlődés
kutatásának új eszköze. A szövetek kialakulásával
párhuzamosan a sejtek különböző működésre
szakosodnak, és nagyon sok szövetben olyan sejteket találunk,
amelyek osztódással képesek egyidejűleg önmagukkal
azonos és másfajta sejtet adni: ezeket a multipotens sejteket
őssejteknek is nevezzük. Egy őssejt átalakulása
differenciált sejtté olyan szabályozott mechanizmusnak
engedelmeskedik, amelyet érdemes megérteni. Ha az osztódás
szabálytalan, akkor valójában ugyanaz következik
be, mint amikor féktelenül burjánoznak a sejtek és
elrákosodnak. Ha a sejtmag átvitel révén megértjük,
hogyan tud egy sejt visszatérni egy korábbi állapotába
azáltal, hogy a petesejt állapottól a differenciált
sejt állapotig vezető fejlődési programját
megváltoztatja, akkor feltehetőleg pontosabban fogjuk tudni,
milyen feltételek közt válnak daganatossá a sejtek.
A sejtmag átvitellel a petesejt citoplazmájával egyesített
sejt ismét visszatér totipotens állapotába,
vagyis olyan állapotba, amely lehetővé teszi ennek
- és csak ennek - a sejtnek, hogy a szervezet minden sejtje kialakuljon
belőle. A sejtek ebben az állapotban új életerőre
kapnak.
A klónozás lehetővé teszi, hogy új alapvető kérdéseket is feltegyünk. Ilyen kérdés például, amely az embrió környezetének mindezidáig ismeretlen és fontos szerepét illeti a magzati fejlődésben és a születés után a fiatal egyed fejlődésében. A környezetet itt igen tág értelemben vesszük, mivel szóba jöhet a sejtmag és a petesejt citoplazmája, mint környezet, a szövettenyésztő közeg, mint a klónozott embrió környezete, vagy a méh, ami a magzati élet során a környezetet képezi. A klónozás feltárja, hogy az epigenezis, vagyis a DNS által meghatározott folyamatokra kényszerülő és a jelleget befolyásoló mechanizmusok együttese a fejlődés első pillanataitól kezdve valóban működésbe lép.
Mivel a disszociáció során egyidejűleg vesszük ki a sejtmagot a citoplazmával, ezért a genetikailag azonos szervezetek sokszorozódása révén az ilyenfajta klónozás segítségével tanulmányozni lehet a sejtmag-gének specifikus szerepét is az egyedfejlődésben, és megérthetjük az olyan összetett jelenségeket, mint a betegséggel szembeni ellenállás, a viselkedés vagy az öregedés. Ha több genetikailag azonos állat áll rendelkezésünkre, akkor tehát egy állat jellemzőin belül jobban elkülöníthetjük azt, ami a génjeinek, és azt, ami a környezetnek tudható be; más szóval hogy mi az, ami öröklött és mi az, ami szerzett.
Hasonlóak, különbözőek: mire jók
a klónok?
A klónozás első alkalmazásai nem annyira
a genetikailag azonos háziállat csoportok kialakítására
vonatkoznak - miközben egyesek Dolly bárány születésének
hírére rögtön felröppentették a rémhírt,
hogy az állatpopulációt elszegényedés
fenyegeti - mint inkább... hogy a genetikai sokféleség
fenntartását segítsék. A paradoxon csupán
látszólagos, és mindenesetre arra mutat, hogy az első
félelmek eléggé indokolatlanok voltak.
A klónozás első perspektívája, hogy
az állati transzgenezis eszköze legyen. Ennek két oka
van. Az egyik a transzgenezis eredményességét érinti.
A báránynál, a kecskénél vagy a tehénnél
elért sikerek a sejtmag-átvitel előnyére mutatnak
a DNS-nek mikroinjekcióval egyenesen a petesejtbe juttatásával
szemben (az egyetlen sejt stádiumban). Ezt az eljárást
több éve használjuk arra, hogy egy gazda sejtmagban
idegen DNS szekvencia integrációját idézzük
elő. A transzgenezis lehetővé teszi, hogy az emlőt,
mint nagyteljesítményű biotranszfomátort használjuk
összetett molekulák előállítására.
A klónozás tehát bizonyára elősegíti,
hogy gyógyszerészeti szempontból bonyolult molekulák
termelési költsége csökkenjen, hogy rendkívül
drága molekulákat, vagy antitesteket nyerjünk (például
IX faktort, amely a véralvadás folyamatába szól
bele), amelyek sokkal szélesebb körben alkalmazhatóak
diagnosztikai célból. Erre példa az 1998 áprilisában
az INRÁ-ban született "Lucifer" nevű borjú. Ebben
a kísérletben egy transzgén mikroinjekció hatásfokát
összehasonlították a transzgenikus szomatikus sejtmag
átvitelével. Több mint 21OO embriót kellett beoltani
egysejtű fázisban, hogy egy transzgenikus magzatot nyerjünk,
míg a húsz hólyagcsíra átvitel, amelyet
csupán 175, egyenként transzgenikus sejtmaggal rekonstruált
embrióból nyertünk, elegendő volt, hogy "Luciferhez"
öt-három arányban alacsonyabb költségen
jussunk, mint a mikroinjekcióval. A boci a szentjánosbogáréhoz
hasonló gént, a luciferáz génjét hordozza,
ettől világít a bogár. Úgy oldottuk
meg, hogy a gén minden egyes sejtben kifejeződjék,
de csupán stressz után. Így rendelkezésünkre
áll egy modell-állat, melyen igen finoman mérhetjük
a stressz állapotot, és nem-invázív módon,
mivel elegendő például a száj nyálkahártyájából
kivenni néhány sejtet, hogy megcsináljuk a tesztet.
A második oka az, hogy a közeljövőben a klónozás
használata feltehetően a transzgén helyes működését
fogja biztosítani. Napjainkban a mikroinjekció vagy a sejtmag
donorok transzfekciója után véletlenül történik
a beépülés, és a leggyakrabban többszörös
másolatok formájában. Ezek az ellenőrizetlen
beépülések gyakran sújtják az idegen DNS
hordozóját, és veszélyeztetik az állat
létrehozásához megkívánt hosszas erőfeszítéseket.
Hozzájárulnak ahhoz, hogy az élettani problémák
gyakoribbá válnak, márpedig a tenyésztett állatok
jó közérzetét kötelességünk
tiszteletben tartani. Mivel szabadon rendelkezhetünk nagyszámú
sejttel szövettenyészetben, molekuláris stratégiákhoz
folyamodhatunk, tehát a genomból (a teljes génkészletből)
előzetesen kiválasztott helyen célozhatjuk meg a transzgén
beépítését, például egy olyan
régióban, ahol a kromatinos környezet magasfokú
aktivitást mozdít elő. A klónozás tétje
tehát, hogy direkt úton kapjuk meg a transzgenikus állatokat,
úgy, hogy azokat a donor sejteket használjuk, melyeknél
a transzgén szekvenciák az előzőleg kiválasztott
endogén szekvenciákkal rekombinálódnak. Figyelembe
véve a szükséges osztódások nagy számát,
ami a ritka rekombinálódási esemény szelektálásához
szükséges, minden bizonnyal hozzájutunk a sejtek totipotens
leszármazottaihoz, melyeket igen hosszú ideig in vitro aktív
osztódásban tarthatunk. Ilyen sejtekkel mind a mai napig
csak egereknél rendelkezünk.
Mellesleg fontos, legalábbis a háziállat fajok esetében, hogy a DNS molekula sejtkiválasztásra felhasznált szakaszát eltávolítsuk, azon sejtek kiválasztásáról van szó, melyekben a homológ rekombináció a megcélzott endogén szekvenciák és a transzgén között végbement. Több jelenlegi technológiával így bizonyára meg tudjuk szabadítani a donor sejtmagokat az előállításukhoz szükséges segédeszközöktől, mint amilyenek az antibiotikummal szemben rezisztens gének, vagy a transzgén effektív működését jelző riporter gének. Az állatok esetében tehát inkább probléma barkácsolással genetikailag módosított organizmusokat létrehozni, mint a növényeknél. A kutatás célja egy alkalmas transzgén, amely például csupán helyettesíteni fogja az egyik allélt a másikkal. Az állati klónozás alkalmazásai tehát a gyakorlatban a transzgenezis technikáinak fejlesztéséhez vezetnek, hogy közvetlenül alakítsuk a tenyészállatokat, és ne csak ügyesebben válasszuk ki az azonos géntípusú állatcsoportból a legjobbakat. Külső, idegen DNS és a saját endogén szekvenciák közti homológ rekombinációt az első időkben valószínűleg orvosi alkalmazásra fogják használni, mint például az emberrel immunológiai szempontból összeférő állatok (setés) létrehozására, és arra, hogy megpróbálják hatékonnyá tenni a xénotranszplantáció, vagyis idegen szövet vagy szerv átültetésének gyakorlatát. Hosszú távon valóságos mérnöki munka alakulhat ki a háziállatokkal, és gyorsíthatja az állatok szelekciójának hagyományos módszereit. A klónozás bizonyára új állatmodellek létrehozásához is vezethet, elmélyítheti ismereteinket a szervezet alapfunkcióiról, és betegségeket is tanulmányozhatunk, mivel az egérmodellel való próbálkozás zsákutcának bizonyult.
A klónozás használata azonban már kiterjedt a kivételes állati genotípusok megőrzésére is. Az új-zélandiak például több olyan borjúhoz jutottak a közelmúltban, melyeket egy tizenhét éves tehénből kivett sejtből klónoztak, - a tehén kevés társával maradt fenn egy rendkívül zord éghajlathoz alkalmazkodott marhacsordából, amely az országtól délre fekvő egyik szigeten volt honos. A japánok is klónoztak egy huszonhárom éves bikát, ami a fajnál élemedett kornak számít. A két esetben a klónok teljesen normálisan tudtak szaporodni, így ezeket az érdekes genotípusokat bevezethetjük az állati kiválasztódás klasszikus sémáiba. Az INRÁ-ból egy genetikus kollégával bebizonyítottuk, hogy elegendő szabadon rendelkeznünk öt, legfeljebb tíz érdekes állat klónnal, hogy maguknál a klónoknál vagy a leszármazottaiknál végzett mérésekből az állat genetikai értékéről pontosabb és ugyanakkor gyorsabb ismerethez jussunk.
Az állat, az ember: reproduktív klónozás
és terápiás klónozás
A fent bemutatott példák célja, hogy oly módon
jussunk klónok születéséhez, hogy a felnőtt
szervezetből kivett szomatikus sejtmaggal rekonstruált embriót
beültetjük egy azt kihordó nősténybe: ezt
nevezzük reproduktív klónozásnak. Ám az
is megoldás, hogy a rekonstruált embriókat nem ültetjük
be, hanem szövettenyészetben tartjuk, hogy multipotens sejtek
vagy differenciált sejtek utódait nyerjük, melyek a
donorral azonos genetikai karakterrel rendelkeznek majd: ezt nevezzük
terápiás, vagy nem-reproduktív klónozásnak
is. A megkülönböztetést a Nemzeti etikai tanácsadó
bizottság fogalmazta meg 1997-ben, és nélkülözhetetlen
az embernél alkalmazható klónozás megértéséhez.
Napjainkban az egész világon rendkívül széleskörű
mozgalom harcol az ember reproduktív klónozásának
betiltásáért. Két évvel ezelőtt
tizenkilenc európai ország írt alá ilyen értelmű
nyilatkozatot. Természetesen mindig igazolható, hogy miért
fordul az ember reproduktív klónozáshoz: például
megnövelhetjük a terhesség esélyeit, ha egyetlen
embriót is nyertünk in vitro, vagy átörökíthető
a biológiai származás olyan esetben, amikor a nemzés
lehetetlen. Az efféle technikailag kivihető megoldások
azonban utat nyithatnak egy haldokló gyermek, egy forrón
szeretett társ vagy egy "kivételes" személyiség
klónozott reprodukciója előtt, és akkor még
nem is említettük a több, genetikailag azonos gyermek
világra segítésének fantazmagóriáját.
A reproduktív klónozás ilyen esetben az emberi személyiséget
megengedhetetlenül eszköznek tekinti, az emberi méltóságot
pedig mélyen sérti. Manapság szinte egyöntetűen
követelik az emberek, hogy hozzák létre a betiltásra
vonatkozó nemzetközi egyezményt. Ha sikerül megfogalmazni
az egyezményt, akkor az etikai fellépés a tudományos
ismeretek fejlődését ismét eredményesen
kísérte és ellenőrizte.
Evvel ellentétben a terápiás klónozás
a sejtmag átültetéstől teljesen eltérő
célt szolgál, amely az autograftok új formái
előtt nyitja meg az utat. Az USÁ-ban bejelentették
az első sikereket arról, hogy elkülönítették
a totipotens sejtvonalakat, melyeket fel nem használt emberi hólyagcsírák
szövettenyészetéből hoztak létre - ezeket
(orvosilag ellenőrzött lombikbébi programban részt
vevő) meddő-párok adták át kutatási
célokra - a sikerek tekintélyesen megnövelték
az érdeklődést az út iránt. Elgondolásuk
szerint sejtmag beültetéssel hoznak létre hólyagcsírát,
például egy leukémiás betegtől biopszia
útján vett donorsejtből, azután az embrionális
sejteket szövettenyészetbe teszik, és különböző
sejttípusokat származtatnak belőle, többek közt
olyan sejteket, amelyek a hematopoietikus sejtvonal prekurzorai; ezeket
tehát a kilökődés veszélye nélkül
vissza lehet juttatni a beteg csontvelejébe, miután lehetőség
szerint genetikailag egészségessé változtatták
őket.
A terápiás klónozás igazi színrelépése
még sok kutatást igényel, mielőtt megvalósulna,
de számos orvosi alkalmazása jogosít reményekre,
nevezetesen a neurodegeneratív megbetegedésekben. Lehet,
hogy a klónozásnak ez a formája a kutatásnak
csupán átmeneti formáját fogja képezni.
Napjainkban csakugyan észrevették, hogy a specializált
szövetekből, úgy mint ideg-, vér vagy izomszövetből
elkülönített őssejtek sorsa más irányba
fordulhat, amikor a környezetüket közvetlenül módosítjuk,
de anélkül, hogy sejtmagátvitelhez folyamodnánk:
például idegsejteket helyezünk az egér vérkeringésébe,
és ezek a sejtek a vérsejtek alakját öltik. Még
nem teljesen értjük ezeket a transzdeterminációs
folyamatokat, melyekre láthatólag több szomatikus sejttípus
képes. Ám ez utóbbi eredmények valóban
etikai kérdések elé állítanak minket,
a vita lényegét pedig két kérdésben
foglalhatjuk össze.
Ahhoz, hogy szomatikus sejtmagokból multipotens emberi embrionális
sejtvonalakat hozzunk létre, először meg kell határozni
a sejttenyésztés feltételeit, amelyek mellett a hólyagcsírából
sejtvonalakat lehet származtatni. Franciaországban ez nem
lehetséges, mivel az 1994-es bioetikai törvény az egész
kutatást, még az orvosilag ellenőrzött lombikbébi
programból származó fel nem használt embriókon
való kutatást is betiltotta. A törvényt a közeljövőben
bizonyára megváltoztatják. A törvényalkotás
teszi fel az előzőekből következő első
kérdést: ha számba vesszük a kutatás új
adatait, be kell-e továbbra is tiltani, vagy ellenkezőleg,
engedélyezni kell-e a be nem ültetett embriók szövettenyésztését,
természetesen a megfelelő ellenőrzés mellett?
Ahhoz, hogy a terápiás klónozást megvalósítsuk,
embriókat kell rekonstruálnunk, vagyis emberi petesejtből
a kutatás szükségleteire emberi magzatokat kell teremtenünk.
Franciaországban, mint sok más országban, tilos
a "potenciális emberi teremtmények" létrehozása,
hogy a Nemzeti etikai tanácsadó bizottság kifejezésével
éljünk, amely az emberi magzat státusát meghatározza.
A második kérdés ebből következik és
kétségkívül bonyolultabb: fel lehet-e hatalmazni
az embert, hogy akár átmenetileg is emberi magzatokat hozzon
létre a kutatás céljára? Betiltás vagy
felhatalmazás: mellesleg a terápiás klónozás
arra is felhív, hogy tanuljuk meg a technikai-tudományos
világ roppant gyors fejlődési eredményeit valódi
értékükön felmérni, és a klónozás
is ezek közé tartozik. A teljes elutasítás és
a vak védekezés közt bátrabb a vízválasztót
követni, adott esetben alkalmanként dönthetünk, hogy
előrelépünk-e vagy hátra. A félelemmel
szemben így járunk el bölcsen.
Következtetés
Az állati klónozás nem egészen három
év alatt teljes egészében az alapkutatás egyik
eszköze lett. Segít abban, hogy jobban megértsük
a sejtdifferenciálódás mechanizmusait és az
emberi sejtekben lévő génkészlet nagyfokú
funkcionális alakíthatóságának molekuláris
természetét. Ezenkívül megmutatja, hogy nem csupán
génjeink termékei vagyunk, segítségével
pedig feltehetően jobban megértjük, hogy az emlősöknél
hogyan alakítja a környezet az embrió sorsát.
A klónozás a transzgenezissel párosulva lehetővé
teszi az állat alakítását és génkészletükön
igazi mérnöki munkát végez. Tudomány és
alkalmazása ekkor már párhuzamosan halad a piaccal,
ahol az élőlény mindenekelőtt kiaknázási
tevékenységet jelent. A kíváncsiak, akik szeretnék
megismerni az egyedfejlődés sokoldalúságát,
a piacon találkoznak azokkal a vakmerőkkel, akik számára
a tudomány és technika egyben az élő feletti
emberi hatalom eszköze. Az állat újfajta felhasználási
lehetőségei is itt körvonalazódnak, ezáltal
emberképünk újabb meghatározást nyerhet.
Úgy tűnik, a klónozás kapcsán a tudományos
tevékenység alapvető mítoszainkkal ütközik
a legerősebben: mint a halhatatlanság mítosza, amely
egyezségeivel az örök ifjúságot ígéri;
az élőlényeket átalakító isteni
hatalom; végül a megkülönböztethetetlenséggel
bűnre csábító élethű képmás
mítosza. A modern kimérák láthatóan
készen állnak, hogy kitörjenek a laboratóriumból,
a lapok félelmetesnek, de egyben lenyűgözőnek
festik le az állati klónozást. Vonzás és
rettegés közt hányódunk, miközben tekintetünkkel
pótolhatatlan Földgolyónk szépségét
pásztázzuk.
LÓRÁNT ZSUZSA FORDÍTÁSA
Kérjük küldje el véleményét címünkre: lettre@c3.hu